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Menkes基因检测的重要性

Menkes基因检测的重要性
铜作为一种重要的微量元素参与人体的多种生化反应和生理过程,主要被用作各种金属酶的辅因子,在维持生命中是必不可少的。铜是多种酶的组成部分,包括抗氧化酶和能量代谢酶,对生长发育、免疫功能、疾病预防等发挥重要作用;铜还参与了结缔组织的形成、铁的转运和储存、神经系统的功能等多个生理过程,能通过调节血糖浓度、胰岛素水平及乳酸脱氢酶来影响糖脂代谢;铜也是大脑神经递质的重要成分,对于维持神经系统中的髓磷脂是必需的。因此,维持铜稳态对于正常人体来说是必需的,铜的动态平衡被打破时可能会对人体健康造成一系列影响[1]
当系统性铜缺乏时,则可引发铜代谢障碍性疾病,但铜在体内又必须是微量的,超出细胞需要量过多时,同样可引发多种铜代谢障碍性疾病,前者代表性疾病为Menkes病,后者为Wilson病。今天主要为大家介绍下Menkes病的相关内容。
什么是Menkes病?
Menkes病(Menkes’disease)是指门克斯病,门克斯氏综合征,也叫做卷发综合征、毛发灰指营养不良等,为X连锁隐性遗传,是一种罕见的先天性铜代谢异常疾病。因患者的头发通常呈现卷曲、粗硬的特征,因此Menkes病又称为“小铜病”。
Menkes病的主要特征:包括生长发育迟缓、神经系统异常、低肌肉张力以及特殊的头发形态(如硬而卷曲的头发)。患者通常在出生后的几个月内出现症状,若不及时干预,通常在早期儿童期便会导致严重的健康问题,甚至死亡。
Menkes病的致病机制
Menkes病的遗传机制:主要是由于ATP7A基因的突变(定位于X染色体Xq13.2-q13.3,故Menkes病基本只在男性患儿中发病,女性多为携带者),ATP7A基因包括N端6个铜离子结合结构域、8个疏水跨膜结构域,以及3个细胞质结构域 ,包括核苷酸结合结构域、磷酸化结 构域、 去磷酸化/驱动结构域(图1) [2]
ATP7A基因负责编码P型跨膜铜转运ATP酶A型。ATP7A基因突变可致肠道无法正常吸收食物中的铜,阻止其通过TGN途径穿过肠上皮屏障,导致血清中铜水平降低;同时阻碍铜的跨血⁃脑屏障转运,导致全身组织、器官发生铜吸收和分布障碍,机体处于铜缺乏状态;另外,继铜缺乏后又会导致参与线粒体能量代谢、铁稳态、黑色素合成、神经传递和结缔组织发育的多种铜依赖酶活性降低,从而发生相应的铜缺乏症状(图2) [3]

Menkes病主要的临床表现[4]
根据临床症状轻重不同本病可分为三型:

  • 经典型Menkes病
  • 轻型Menkes病
  • 极轻型Menkes病,又称枕角综合征

Ø 经典型:

一般婴儿期(多在2-3个月)起病 , 患儿在出生后几周内发育正常,2-3个月时出现生长发育如抬头、坐、站等的消失或发育停滞、肌张力低、智力低下及癫痫发作等。

Ø 轻型:

多在青少年期发病,也有成年早期发病者。头颅CT多数正常,神经系统表现较轻,可见共济失调与不自主震颤;癫痫一般出现的时间较晚;智力正常或轻度的智力低下;可有自主神经功能失调的症状;多数有毛发改变,皮肤色素浅淡及松弛,关节过度伸展等表现。

Ø 极轻型又称为枕骨角综合征:

临床上以结缔组织异常和骨骼改变为主,如明显的皮肤松垂、关节过度伸展、膀胱憩室炎、脐疝或腹股沟疝、血管迂曲,多发骨骼异常如沃姆氏骨、骨质疏松、骨膜增生等;头部侧位X线片可见典型枕骨角。智力正常或轻微低下,神经系统仅表现为家族性自主神经功能异常(慢性腹泻、体位性低血压)和轻微的认知功能缺陷。

Menkes病神经病理学[5]
Menkes病的特征:灰质和白质广泛萎缩。在光学显微镜下,局部变性延伸至大脑皮层的所有层。神经元细胞损失在大脑皮层最为明显,但对海马、纹状体、下丘脑和丘脑的影响程度各不相同。Menkes病患者的小脑还表现出浦肯野细胞的分散性损失以及分子层和颗粒层神经元数量的明显减少。最突出的浦肯野细胞表型是细胞定位缺陷或异位和细胞结构异常(图3)。
基因检测的重要性
基因检测是Menkes病诊断的重要手段。通过基因检测,可以确认ATP7A基因的突变,帮助医生做出准确的诊断。基因是诊断Menkes病的金标准,已发现该基因有三百多种变异位点,包括小的插入和缺失、无义突变、剪接和错义突变、片段缺失等 [6]基因检测的意义主要体现在以下几个方面:

  •  早期诊断:通过基因检测,可以在症状出现之前确认疾病,及时进行干预。
  • 遗传咨询:对于有家族史的患者,基因检测可以帮助判断后代患病的风险,进行合理的遗传咨询。
  • 个体化治疗:虽然目前没有完全治愈Menkes病的方法,但早期干预和适当的铜补充可以改善病情,基因检测有助于制定个体化的治疗方案。

Menkes病是一种严重的遗传性疾病,早期诊断和干预对于改善患者的生活质量至关重要。基因检测作为重要的诊断工具,可以帮助医生确认疾病、提供遗传咨询并制定个体化治疗方案。

北京康旭医学检验所可为患者提供全面的检测方案,满足临床鉴别诊断的需求:

参考文献:[1]廖星澜,禹云玲,黄维一,等.铜稳态失调与神经系统疾病研究进展[J].赣南医学院学报,2024,44(05):457-463.

[2]乔平云,郑璇,陈琬,等.Menkes病的临床、生化、影像及基因特点[J].重庆医科大学学报,2022,47(03):313-318.

[3]Maung MT, Carlson A, Olea-Flores M, et al.. The molecular and cellular basis of copper dysregulation and its relationship with human pathologies. FASEB J. 2021 Sep;35(9):e21810.

[4]张婧等.Menkes病一家系三例头颅 MRI 表现及文献复习.临床放射学杂志[J],2014,33(4):634-637

[5]Zlatic S, Comstra HS, Gokhale A, et al. Molecular basis of neurodegeneration and neurodevelopmental defects in Menkes disease. Neurobiol Dis. 2015 Sep;81:154-61.

[6]王玉,孙熙洋,王苏悦,等.Menkes病的临床特点(附1例报告)[J].临床神经病学杂志,2024,37(01):50-55.

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